Jake Sully, un ancien soldat blessé en devoir et devenu paraplégique dans un combat sur Terre, est sélectionné pour participer au projet Avatar, qui lui permettra de marcher à nouveau. Jake se rend à Pandora, une lune extra-terrestre couverte d'une jungle luxuriante et peuplée d'extraordinaires créatures, certaines belles, d'autres terrifiantes. Pandora est également le royaume des Navi, une race humanoïde considérée primitive par les humains. Mesurant trois mètres de haut, ayant une queue et une peau d'un bleu luisant, les Navi vivent en harmonie avec leur environnement. À mesure que les humains détruisent leurs forêts à la recherche de précieux minéraux, les Navi déchaînent leur puissante force guerrière afin de défendre leur monde.

Jake a été recruté pour faire partie de cette dévastation et puisque les humains ne peuvent respirer l'air sur Pandora, ils ont créé génétiquement des hybrides Navi appelés Avatars. Ces Avatars sont des corps vivants qui respirent et qui sont contrôlés par un humain par le biais d'une technologie qui relie le cerveau de cette personne au corps d'un Avatar.

Sur Pandora, à travers son Avatar, Jake est envoyé en mission de reconnaissance loin derrière les lignes ennemies. Il y fait la rencontre d'une jeune Navi dénommée Neytiri dont la beauté n'a d'égal que sa force au combat. Au fil du temps, Jake infiltre le clan de Neytiri et tombe amoureux d'elle. Il se retrouve donc pris entre les forces militaro-industrielles de la Terre et les Navi, le forçant à choisir son camp dans cette guerre épique qui décidera de l'avenir d'une nation.